acid Valproic

12.13.2.3 acid Valproic

VPA (Depakene XV) a fost aprobat pentru utilizare ca AED în 1978. Doza uzuală pentru adulți este de 1000-3000 mg pe zi-1, cu o concentrație plasmatică eficientă de 50-120 hectog ml−1 (Bazil și Pedley 2003). S-a demonstrat că este teratogen la șoareci, șobolani, iepuri, hamsteri, gerbili și primate; a indus în primul rând malformații ale sistemului osos, regiunii craniofaciale, rinichilor și tubului neural (Schardein 2000). Printre primele rapoarte de malformații la om a fost raportul lui Robert și Guibaud (1982) despre o creștere a NTDs. De la acest raport, o serie de studii epidemiologice au demonstrat teratogenitatea indusă de VPA, în special o creștere a NTDs (revizuită de Alsdorf și Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton și colab. 2006; Perucca 2005; Samren și colab. 1997, 1999). O revizuire recentă de Koren și colab. (2006) a sugerat că malformațiile majore, altele decât NTD-urile, au fost, de asemenea, induse de VPA. Analiza datelor colectate în registrul de sarcină AED din America de nord a indicat, de asemenea, un risc GENERAL crescut de malformație atunci când VPA a fost luat în timpul sarcinii (Wyszynski și colab. 2005).

mai multe studii au constatat că riscul de malformații a fost crescut cu doze mai mari de APV. Mawer și colab. (2002) a raportat o rată crescândă de malformații odată cu creșterea dozei de VPA, la fel ca Meador și colab. (2006). Artama și colab. (2005) a constatat un efect semnificativ al dozei de VPA, raportul de șanse de a avea un copil cu o malformație crescând de aproape 3 ori când doza de VPA a fost mai mare de 1500 mg pe zi−1. În raportul lor din 2003, Vajda și colab. (2003) au observat o doză medie de VPA de 2081 mg la sarcini, rezultând un copil cu malformație și 1149 mg la sarcini fără defecte congenitale; nu au observat un răspuns la doză pentru CBZ, PHT sau LTG (Vajda și colab. 2003). Într−un raport ulterior din 2004, au observat o doză medie de VPA de 1975 mg zi−1 la mamele sugarilor cu malformații și 1128 mg zi-1 la mamele sugarilor care nu aveau defecte structurale (Vajda și colab. 2004). Într−o analiză mai amănunțită a acestui răspuns la doză, au observat că dozele de VPA de 1400 mg zi-1 sau mai mari (fie în monoterapie, fie în politerapie) au fost mai susceptibile de a fi asociate cu nașterea unui copil cu un defect structural (Vajda și Eadie 2005). Koren și colab. (2006) a analizat mai multe studii de cohortă și a raportat că riscul unui descendent malformat a crescut statistic la 600 mg zi−1, dar cele mai mari riscuri au fost observate la doze VPA de cel puțin 1000 mg zi−1. Morrow și colab. (2006) nu a raportat nicio diferență în doza de VPA la femeile care au avut sugari malformați (1053,5 mg zi−1) și la femeile care au avut un copil nemalformat (936 mg zi−1); cu toate acestea, a existat o tendință nesemnificativă spre un răspuns la doză cu cea mai mare rată de malformație în rândul sugarilor femeilor care au luat cel puțin 1000 mg VPA zi−1. Samren și colab. (1999) a constatat un risc mai mare de malformație în rândul descendenților femeilor care au luat cel puțin 1000 mg zi−1 comparativ cu femeile care au luat 600 mg zi−1. Kaneko și colab. (1999) a constatat, de asemenea, o creștere semnificativă a ratei de malformație la doze de 1000 mg zi−1 sau mai mare. Meador și colab. (2006) a raportat o incidență mai mare a rezultatelor adverse grave (deces fetal sau malformații majore) cu doze VPA la sau peste doza mediană în timpul primului trimestru (900 mg zi−1). În general, aceste studii demonstrează că femeile care iau doze mai mari de VPA (1000 mg pe zi−1) prezintă un risc mai mare de a avea un copil cu o malformație congenitală majoră; cu toate acestea, nu este clar modul în care doza crescută de VPA contribuie la un risc crescut de malformații.

mecanismul defectelor induse de VPA nu este cunoscut. Unele dintre cercetările timpurii au indicat o modificare a nivelurilor de folat. S-a demonstrat că suplimentarea cu folat scade incidența NTD-urilor (revizuit de Hansen 2008; Lewis și colab. 1998). Cu toate acestea, Yerby (2003) a descris trei cazuri în care suplimentarea cu folat nu a reușit să prevină NTDs la descendenții femeilor epileptice tratate cu VPA și Candito și colab. (2007) a descris încă patru cazuri. Deși nu este specific pentru VPA, la examinarea datelor din registru, Vajda și colab. (2006) nu a găsit nicio diferență în suplimentarea cu acid folic periconcepțional între femeile care au avut descendenți malformați și cele care au avut descendenți normali. Descoperiri similare au fost raportate de Holmes și colab. (2004) și Meador și colab. (2006).

mai multe studii pe animale au demonstrat un efect protector al folatului sau al altor compuși implicați într-o reacție de transfer de carbon asupra NTD-urilor induse de VPA, deși studiile nu au fost unanime în această concluzie. Trotz și colab. (1987) a demonstrat mai întâi că acidul folinic a scăzut incidența NTD-urilor într-un model de șoarece in vivo. Cu toate acestea, un studiu realizat folosind cultura embrionară întreagă de șobolan nu a găsit nicio protecție oferită de acidul folinic (Hansen și Grafton 1991); acidul folic și 5-metil-tetrahidrofolatul nu au fost, de asemenea, capabile să protejeze împotriva NTDs induse de VPA in vitro (Hansen și colab. 1995a) sau in vivo (Hansen și colab. 1995b). Cu toate acestea, acidul folinic (Dawson și colab. 2006; Padmanabhan și Shafiullah 2003), metionină (Ehlers și colab. 1996) și vitamina B12 (Elmazar și colab. 1992) s-a demonstrat în diferite modele animale că scade NTD-urile induse de VPA, în timp ce într-un alt model animal acidul folinic nu a scăzut incidența NTD-urilor (Elmazar și colab. 1992). Homocisteina a crescut incidența NTD-urilor induse de VPA in vivo la șoareci (Padmanabhan și colab. 2006). Există diferențe între aceste studii în ceea ce privește dozele utilizate, momentul dozării și tulpinile de șoareci utilizate; toate aceste diferențe ar putea explica, în parte, eșecul studiilor de a se replica reciproc. Luate împreună, datele neconcludente la animale și datele la om sugerează că deficitul de folat poate să nu fie mecanismul pentru NTD induse de VPA.

un alt mecanism potențial este activarea receptorului activat de proliferator peroxizom (PPAR). S-au dezvoltat o serie de analogi structurali ai VPA și s-a constatat că diferă în ceea ce privește potențialul lor teratogen (Nau și colab. 1991). În încercarea de a dezvolta un ecran cu randament ridicat pe termen scurt pentru potențialul teratogen, Lampen și colab. (1999) a constatat că VPA și analogii teratogeni au activat PPAR-in vitro. Mai târziu, au observat că acest efect a fost specific pentru PPAR-δ; deși PPAR-α și PPAR-γ au fost, de asemenea, activat prin VPA și unele analogii, doar PPAR-δ a fost capabil să distingă teratogene la nonteratogenic analogi (Lampadare et al. 2001). PPAR-XV este exprimat în embrioni de șoarece în timpul neurulării, dar rolul său în teratogeneză nu este clar.

s-a demonstrat că VPA inhibă activitatea HDAC (Phiel și colab. 2001). Grupul Nau a examinat, de asemenea, relațiile structură–activitate dintre analogii structurali teratogeni și nonteratogeni ai VPA și capacitatea de a inhiba Hdac-urile in vitro (Eikel și colab. 2006). Ei au observat hiperacetilarea histonei H4 în decurs de 15 minute după adăugarea VPA sau a unuia dintre analogi. A existat o corelație generală foarte bună între potențialul teratogen al analogilor și gradul de hiperacetilare a histonei H4, dar au existat câteva cazuri în care cele două puncte finale nu au fost de acord. Inhibarea HDAC ar putea modifica expresia genelor, iar mai multe studii au demonstrat modificări ale expresiei genelor globale la embrionii tratați cu VPA (Kultima și colab. 2004; Massa și colab. 2005; Okada și Fujiwara 2006; Okada și colab. 2005) sau în gene specifice, cum ar fi genele Hox (Faiella și colab. 2000), despre care se știe că sunt implicați în dezvoltarea palatală (Nazarali și colab. 2000).

un studiu recent a indicat că în cultura celulară, VPA poate produce ROS, care sunt scăzute prin pretratarea cu catalază (Defoort și colab. 2006). De asemenea, medicamentul a crescut recombinarea omoloagă, un punct final pentru repararea pauzelor ADN cu două catene, iar acest punct final a fost, de asemenea, scăzut prin pretratarea cu catalază. Lucrările anterioare in vivo au demonstrat că suplimentarea cu vitamina E, un antioxidant, a fost capabilă să scadă NTD-urile induse de VPA la șoareci, iar aceste rezultate ar putea sugera că VPA a provocat NTD-uri prin formarea ROS (Al Deeb și colab. 2000).

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.