Biblioteca de modele țintă mediată de droguri (tmdd) – Mlxtran

această pagină prezintă biblioteca de modele tmdd propusă de Lixoft. Acesta include o introducere la conceptele TMDD, descrierea conținutului bibliotecii, o explicație detaliată a ierarhiei aproximărilor modelului TMDD și linii directoare pentru alegerea unui model adecvat.
puteți descărca biblioteca aici. Toate modelele sunt fișiere text. Pentru a-l utiliza, extrageți toate într-un folder TMDD, de exemplu.

  • Introducere în conceptele TMDD
  • biblioteca de modele TMDD
  • Prezentare generală a ierarhiei modelelor și aproximărilor TMDD
  • descriere detaliată a aproximărilor TMDD
    • model complet
    • modele de legare rapidă (QE) și cvasi-stare de echilibru (QSS)
    • model rtot constant
    • model de legare ireversibilă
    • model Wagner
    • model de legare constantă RTOT + ireversibilă
    • model Michaelis-Menten (mm)
  • orientări pentru alegerea unui model adecvat
  • parametri tipici pentru Tmdd
  • Exemple de molecule
  • Extensii la modele tmdd mai complexe

Introducere în conceptele TMDD

conceptul de TMDD a fost propus ca o explicație a comportamentului neliniar (încălcarea principiului suprapunerii și a volumului de distribuție dependent de doză) afișat de unele medicamente, cum ar fi bosentan. Conceptul a fost formulat pentru prima dată de Gerhard Levy în

Levy, G. (1994). Dispoziție farmacologică mediată de țintă. Farmacologie Clinică Terapeutică, 56 (3), 248-252.

Levy descrie Tmdd în felul următor: „o fracțiune considerabil mai mare din doza acestor compuși cu afinitate ridicată este legată de locurile țintă, suficient pentru ca această interacțiune să se reflecte în caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului.”
dispoziția de droguri mediată de țintă se întâmplă atunci când legarea medicamentului la țintă influențează distribuția și eliminarea medicamentelor. Acest lucru este în special adesea cazul biologilor (vezi secțiunea Exemple de molecule), cum ar fi anticorpii monoclonali de exemplu (pentru o revizuire, vezi de exemplu Dostalek și colab. (2013)), deoarece sunt concepute pentru a fi foarte specifice și se leagă puternic de ținta lor. În acest caz, medicamentul este eliminat atât prin mecanisme obișnuite de clearance liniar, care domină la concentrații mari atunci când ținta este saturată, cât și prin clearance-ul neliniar mediat de țintă (prin legarea și internalizarea complexului medicament-țintă), care este vizibil în principal la concentrații scăzute.

interacțiunea acestor mecanisme are ca rezultat curbe complexe concentrație-timp. Pentru a descrie datele observate, Mager și Jusko ((2001) JPP 28(6)) au introdus un set de ecuații care include:

  • eliminarea liniară a ligandului (rata de eliminare kel)
  • cifra de afaceri a receptorului (rata de sinteză ksyn, rata de degradare kdeg, concentrația inițială a receptorului R0=ksyn/kdeg)
  • legarea ligandului la receptor pentru a forma complexul (rata de legare kon, rata de disociere koff, constanta de disociere KD=koff/kon)
  • internalizarea complexului (rata Kint)
  • (opțional) distribuția ligandului într-un compartiment periferic (ratele K12 și K21)

o caracteristică cheie a sistemelor TMDD este că comportamentul farmacocinetic depinde de doză. Să ne concentrăm asupra cursului de concentrare a ligandului liber cu mai multe doze de mărimi diferite. În figura de mai jos, ne uităm la concentrația (pe scara log) în ceea ce privește timpul. În plus, folosim o administrare în bolus și un singur compartiment pentru ligand (carcasa cu două compartimente va fi studiată ulterior).

după cum se poate observa pe curba verde, când concentrația inițială a ligandului este mai mare decât concentrația inițială a receptorului (aici R0=100), curba concentrație-timp a ligandului prezintă o formă complexă (Vezi si Peletier și colab. (2012)) cu:

  • Faza 1: scădere inițială abruptă, corespunzătoare legării rapide a ligandului la receptor.
  • Faza 2: faza de eliminare liniară, în care receptorul este saturat cu liganzi (aproape nu se mai leagă ligandul de receptor), iar ligandul este eliminat prin procese obișnuite de eliminare (filtrare renală etc.).
  • Faza 3: faza de tranziție, unde ligandul se leagă de receptorul care nu mai este saturat.
  • Faza 4: faza de eliminare terminală, în care eliminarea ligandului liber se întâmplă în principal datorită internalizării (sau degradării) țintei/receptorului, care schimbă echilibrul de legare în afara echilibrului, ducând la o nouă legare a ligandului.

rețineți că ne concentrăm asupra concentrației ligandului liber, astfel încât legarea ligandului de receptor constituie un mecanism de „eliminare” prin faptul că reduce concentrația ligandului liber.

pe opus, așa cum se poate observa pe curba roșie, dacă concentrația inițială de ligand este de același ordin de mărime sau mai mică decât concentrația receptorului (aici R0=100), curba de timp a concentrației de ligand liber afișează două faze:

  • Faza 1: scădere inițială abruptă, corespunzătoare legării rapide a ligandului la receptor
  • Faza 4: faza de eliminare terminală, unde eliminarea ligandului liber se întâmplă în principal datorită internalizării (sau degradării) țintei/receptorului, care schimbă echilibrul de legare din echilibru ducând la o nouă legare a ligandului

rețineți că, în acest caz, receptorul nu este niciodată saturat cu ligand și eliminarea mediată de țintă domină de obicei peste eliminarea liniară. Astfel, curba merge direct de la faza 1 la faza 4.

mai jos prezentăm curbele tipice concentrație-timp pentru celelalte entități la scară liniară și la scară log. Ligandul Total Ltot este suma ligandului liber L și ligand legat P (complex). Receptorul Total Rtot este suma receptorului liber R și a receptorului legat P (complex).

modelul original tmdd și aproximările sale sunt utile pentru a capta date de concentrare care afișează acest tip de forme sau o parte din ele. Mai jos vom descrie mai întâi conținutul bibliotecii, apoi vom descrie diferitele modele și în cele din urmă da orientări pentru a alege un model adecvat.

biblioteca TMDD

Biblioteca conține un număr mare de modele TMDD care corespund unor aproximări diferite, căi de administrare diferite, parametrizări diferite și ieșiri diferite. În total sunt disponibile 608 de fișiere model. Ordonarea și numirea convenție permite pentru a naviga cu ușurință prin lista. Numele fișierelor urmează modelul de mai jos:

administrare

sunt posibile cinci tipuri diferite de administrații:

  • bolus: bolus iv
  • perfuzie: perfuzie cu viteza sau durata perfuziei date în setul de date (rata coloanei sau TINF)
  • Oral 0: absorbție de ordinul zero, cu parametrul Tk0 pentru durata
  • oral 1: absorbție de ordinul întâi, cu parametrul ka
  • oral 1+bolus: absorbție de ordinul întâi sau bolus în funcție de doză. Dozele în Bolus trebuie marcate cu ADM = 1 în setul de date și dozele de ordinul întâi (orale sau subcutanate, de exemplu) cu ADM=2.

rețineți că sunt permise și administrări repetate. Dacă sunt necesare alte combinații decât oral1 + bolus, fișierul model poate fi duplicat și modificat pentru a include un al doilea tip de administrare. În model, tipurile de administrare se disting folosind cuvântul cheie type sau adm. În setul de date, trebuie să existe o coloană ADM.

număr compartimente

toate modelele sunt disponibile fie cu 1 compartiment, fie cu 2 compartimente (centrale și periferice). Impactul asupra comportamentului modelului va fi detaliat în secțiunea următoare.

modele (aproximări)

pe lângă sistemul original complet de ecuații tmdd, au fost derivate mai multe aproximări, corespunzătoare diferitelor cazuri limită. Ierarhia acestor aproximări și impactul lor asupra comportamentului modelului vor fi detaliate în secțiunea următoare.

parametri

lista parametrilor este menționată în fiecare nume de fișier. Convenția de denumire urmează Gibiansky și colab. (2008), JPP 35(5). Folosim parametrii (ksyn, R0) în loc de (ksyn, kdeg) și (kon, KD) în loc de (kon, koff) deoarece permit o inițializare mai ușoară a parametrilor. Pentru compartimentul de eliminare și periferic, sunt posibile două parametrizări, fie folosind distanțe, fie folosind rate. În plus, un parametru Tlag este disponibil pentru a introduce un decalaj de timp pentru administrare.

ieșiri

ieșirile modelului vor fi corelate cu datele observate. Dacă s-a măsurat doar ligandul liber L sau ligandul Total Ltot, se pot folosi fișierele care se termină cu ‘outputL’ și ‘outputLtot’. Dacă au fost măsurate una sau mai multe alte entități, fișierele model trebuie adaptate pentru a emite una sau mai multe variabile în secțiunea MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

dacă sunt prezente mai multe ieșiri, ieșirile vor fi potrivite în ordine cu YTYPEs definite în setul de date (prima ieșire model potrivită observațiilor cu YTYPE=1, a doua ieșire model potrivită observațiilor cu YTYPE=2 etc.). Pentru toate modelele, cu excepția modelului Michaelis-Menten TMDD, ieșirile disponibile sunt următoarele:

  • l: ligand liber
  • R: țintă/receptor liber
  • P: complex liber
  • Ltot: ligand total (liber + legat)
  • Rtot: țintă/receptor total (liber + legat)
  • TO: ocuparea receptorului (TO=R/Rtot)
  • RR: raportul dintre receptorul liber și valoarea de bază (RR=r/R0)

pentru modelul Michaelis-Menten TMDD, numai ligandul liber L este disponibil ca ieșire.

adaptarea modelelor pentru mai multe tipuri de administrare

cu excepția bolusului oral1+, modelele din bibliotecă sunt scrise pentru un singur tip de administrare per set de date. Cu toate acestea, ele pot fi ușor modificate pentru a gestiona mai multe tipuri de administrații.
în setul de date, dozele trebuie asociate cu un identificator de administrare din coloana ADM. În exemplul de mai jos, prima doză este atribuită ADM=1, iar a doua la ADM=2. Adesea, coloana CMT a seturilor de date Nonmem poate fi pur și simplu etichetată ca coloană ADM în Monolix.

folosind fișierele model de bibliotecă ca șablon, utilizatorul poate crea apoi un nou fișier model adaptând declarațiile depot din blocul PK: la nevoia sa. În cazul administrațiilor iv și sub-cutanate, s-ar scrie:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

pentru fiecare doză, macrocomanda de depozit va aplica un bolus sau o rată de intrare de ordinul întâi la ținta l, în funcție de identificatorul ADM al setului de date.

nu uitați să includeți parametrii suplimentari în instrucțiunea MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH.

descărcați

puteți descărca biblioteca aici. Toate modelele sunt fișiere text. Pentru a-l utiliza, extrageți toate într-un folder TMDD, de exemplu.

Prezentare generală a ierarhiei modelului

figura de mai jos oferă o prezentare generală a diferitelor modele, a parametrului lor și a curbei tipice concentrație-timp rezultate pentru ligandul liber. Ipotezele care conduc de la o aproximare la alta sunt, de asemenea, descrise.
parcelele reprezintă curbe tipice de concentrare-timp în log-scale pentru ligandul liber L. Grafica provine dintr-un proiect Mlxplore definit mai jos. Săgețile descriu gradele de flexibilitate: săgețile curbate indică faptul că unghiul poate fi schimbat, în timp ce săgețile drepte indică faptul că curba poate fi deplasată.

puteți utiliza această schemă, dar trebuie să citați Lixoft atunci când o utilizați (schema pdf de înaltă calitate aici). Câteva comentarii pentru a înțelege mai bine schema:

  • modelele QE și QSS sunt prezentate împreună, deoarece sistemul lor de ecuații este același. Cu toate acestea, modelul QSS este derivat din modelul complet folosind o presupunere cvasi la starea de echilibru. În acest caz, numele noului parametru este K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}}.
  • parametrii pentru al doilea compartiment (k12 și k21) influențează scăderea concentrației neliniare în faza 2, dar și pantele fazelor 3 și 4 (care nu sunt descrise pentru claritate). La modelele care nu au flexibilitate în faza 4 (IB, Wagner, MM și const Rtot+IB), o anumită flexibilitate este prezentă datorită k12 și k21, dar este strâns legată de forma neliniarității în faza 2.
  • în primul și al doilea rând de modele, Kint influențează panta fazei 4. Dimpotrivă, în rândurile a treia și a patra, kint influențează ora de începere a fazei 3, care a fost influențată anterior de ksyn. Rețineți că, deoarece k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} și R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}}, ksyn și kint sunt înrudite prin k_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • numerele încercuite reprezintă numărul de parametri pentru un model cu două compartimente. În cazul unui model cu un compartiment, numărul de parametri ar fi redus cu doi. Cu un singur compartiment, faza 2 ar fi liniară. În plus, faza 4 ar lipsi complet pentru IB, MM și const. Modele Rtot + IB. Aceste curbe pot fi văzute în secțiunea descriere detaliată.
  • în modelul IB, parametrul kint nu are nicio influență asupra concentrației de ligand liber L, dar are asupra concentrației totale de ligand Ltot. Dacă se măsoară numai concentrația de ligand liber L, IB și const. Modelele Rtot + IB sunt echivalente.

un proiect Mlxplore care permite explorarea simultană a comportamentului celor șapte modele, pentru toate entitățile, este disponibil aici. Decomentați liniile din secțiunile< ieșire >și< rezultate > pentru a trece de la L la alte entități. Decomentați liniile din secțiunea <DESIGN > pentru a compara impactul mai multor doze. Setați k12 = 0 pentru a explora comportamentul unui model cu un compartiment. Rețineți că a fost adăugată o saturație la 1E-6 pentru unele modele pentru a evita valori infinit de mici în carcasa unui compartiment. În fila „grafic”, în secțiune” axe”, puteți alege între scară liniară sau jurnal. Pentru a schimba tipul de administrare, puteți adapta macro-ul depot, adăugați parametrii suplimentari la lista de intrări și dați o valoare a parametrului de referință în secțiunea <parametru>.

descrierea detaliată a modelelor

din motive de claritate, fiecare model are propria pagină dedicată. Toate linkurile sunt mai jos.

  • model complet
  • modele de legare rapidă (QE) și cvasi-stare de echilibru (QSS)
  • model Rtot Constant
  • model de legare ireversibilă
  • model Wagner
  • model de legare constantă Rtot + ireversibil
  • Michaelis-Menten (mm) model

instrucțiuni pentru a alege un model adecvat

instrucțiunile sunt prezentate pe o pagină web separată.

parametri tipici pentru TMDD

urmând pagina discuție de Leonid Gibiansky, tabelul de mai jos rezumă parametrii tipici TMDD, distribuția lor, intervalul lor obișnuit de valori,unitățile lor, precum și posibilele covariabile:

rețineți că parametrii legați de legare (cum ar fi Km, KD, kon, koff) depind de proprietățile chimice ale moleculei și sunt mai puțin susceptibile de a varia de la individ la individ, în comparație cu volumele sau parametrii care depind de nivelurile enzimei, cum ar fi kel de exemplu.

o analiză amplă a literaturii de specialitate a valorilor parametrilor pentru anticorpii monoclonali este, de asemenea, prezentată în Le Dirks (2010).

Exemple de molecule

tabelul de mai jos prezintă câteva exemple de molecule care afișează TMDD. Biologii sunt candidați tipici pentru TMDD, dar moleculele mici pot afișa și cinetica TMDD. Modelele utilizate pentru a descrie cinetica acestor molecule variază de la modele simple MM TMDD cu un compartiment până la modelul complet TMDD cu 2 compartimente.

Extensii la modele tmdd mai complexe

în această secțiune, propunem linkuri către resurse pentru a extinde biblioteca propusă de modele la modele tmdd mai complexe. Utilizatorul care dorește să încorporeze aceste extensii poate utiliza fișierele model de bibliotecă ca punct de plecare.

modelarea PK/PD

abordarea mecanicistă utilizată în modelele TMDD facilitează extinderea modelului PK la un model PK/PD și presupune că efectul farmacologic este proporțional cu concentrația complexului medicament-receptor sau cu gradul de ocupare țintă. Modelele PK / PD pentru molecule care afișează cinetica TMDD sunt, de exemplu, prezentate în Bauer și colab. (1999), JPB 27 (4), sau în Mager și colab. (2003), JPET 307 (3).

Predicția PK umană din datele animale

predicția PK umană a medicamentelor este un pas cheie pentru estimarea exactă a dozelor pentru prima dată în studiile clinice umane. Două abordări sunt adesea utilizate: scalarea alometrică și modelele PK bazate fiziologic.

scalare alometrică Inter-specie

pentru a prezice valorile parametrilor farmacocinetici umani din datele animale, scalarea inter-specie este adesea utilizată pentru molecule mici. În cea mai comună abordare, parametrii PK sunt legați de greutatea corporală folosind o lege a puterii. Această abordare este, de asemenea, adesea utilizată pentru biologi, deși trebuie să se țină cont de posibila diferență a speciilor în țintă (Glassmann și colab. (2016), JPP 43 (4)). Succesele și limitările sunt, de exemplu, prezentate în Kagan și colab. (2010, Pharm Res 27) și Dong și colab. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

modele Tmdd bazate fiziologic

modele farmacocinetice (Pbpk) bazate fiziologic extind modelele PK tipice la mai multe compartimente care reprezintă diferitele organe sau țesuturi ale corpului, cu interconexiuni corespunzătoare fluxurilor de sânge. Încorporarea anatomiei și fiziologiei corpului într-un mod mai detaliat face posibilă prezicerea PK umană prin adaptarea volumelor și fluxurilor corpului animal la cele ale corpului uman. Un model pbpk destul de generic pentru moleculele care afișează cinetica TMDD este prezentat în Glassman și colab. (2016), JPP 43 (3) și aplicat la patru anticorpi monoclonali. Pentru trei dintre ei, modelul ar putea prezice bine PK-ul uman.

modele PK tmdd mai complexe

modelul tmdd complet prezentat aici conține o serie de ipoteze implicite, cum ar fi lipsa legării în țesuturile periferice, o singură țintă, un singur ligand și absența cantităților endogene de medicament. Au fost propuse modele care atenuează aceste ipoteze. Acestea sunt revizuite în Dua și colab. (2015), CPT: PSP 4 (6) și propunem aici o scurtă listă de extensii posibile:

  • legarea în compartimentul de țesut: Lowe și colab. (2010), BCPT 106 (3).
  • ținte multiple: Gibiansky și colab. (2010), JPP 37(4).
  • reciclarea receptorilor: Krippendorff și colab. (2009), JPP 36.
  • răspuns imun: Perez-Ruixo și colab. (2013), Jurnalul AAPS 15(1).
  • interacțiuni medicamentoase: Yan și colab. (2012), JPP 39(5) și Koch și colab. (2017), JPP 44(1).
  • medicament endogen prezent: Koch și colab. (2017), JPP.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.