un caz de rezistență la hormonul tiroidian cu tiroidită cronică: descoperirea unei mutații noi (I54V)

rezumat

rezistența la hormonul tiroidian (RTH) este o afecțiune rară caracterizată prin hiporesponsivitate tisulară variabilă la hormonul tiroidian, cauzată de obicei de mutații ale receptorului beta al hormonului tiroidian (TR). S-a raportat că serul pacienților cu RTH nu conține autoanticorpi împotriva tiroglobulinei (Tg) și peroxidazei tiroidiene (TPO), cu excepția cazurilor rare în care este prezentă și tiroidita autoimună întâmplătoare. Descriem o fată de 13 ani cu tiroidită cronică și RTH. Acest pacient a crescut T3 fără plasmă, T4 liber la limitele superioare cu TSH nepresat. Avea manifestări periferice ale excesului de hormoni tiroidieni, hipertensiune arterială și accelerarea creșterii. Anticorpii Anti-TPO au fost pozitivi. Analiza secvenței genei TR a fost efectuată și a relevat o nouă mutație I54V în exonul 4. Aceeași mutație a fost găsită și la mamă și la două surori asimptomatice. Prezentarea clinică a pacientului nostru nu este obișnuită în RTH, deoarece întârzierea creșterii este frecvent raportată în acest sindrom. Asocierea dintre RTH și tiroidită complică gestionarea hipotiroidismului.

1. Introducere

rezistența hormonilor tiroidieni (RTH) este o afecțiune rară și, de obicei, autosomală dominantă, caracterizată prin reducerea receptivității țesuturilor țintă la hormonii tiroidieni. Din moment ce Refetoff și colab. descris acest sindrom în 1967, au fost identificate peste 1000 de cazuri .

secreția hormonului tiroidian este stimulată de hormonul stimulator tiroidian (TSH), el însuși sub un feedback negativ al hormonilor tiroidieni. RTH se caracterizează prin niveluri ridicate de hormon tiroidian circulant și o valoare necorespunzătoare normală sau ridicată a TSH.

anterior, RTH a fost subdivizat în RTH generalizat (GRTH) și RTH hipofizar (PRTH) . PRTH este extrem de rar și, în general, diagnosticul său se face în mare parte pe baza prezenței semnelor clinice și a simptomelor hipertiroidismului . Pe baza simptomelor și semnelor, această subclasificare nu are o bază logică, deoarece aceste două prezentări sunt întâlnite la indivizi cu aceeași mutație .

legătura dintre RTH și gena TR a fost găsită în 1988 . De atunci, aproximativ 100 de mutații au fost detectate în această genă . S-a raportat că serul pacienților cu RTH nu conține autoanticorpi împotriva tiroglobulinei (Tg) și peroxidazei tiroidiene (TPO), cu excepția cazurilor rare în care este prezentă și tiroidita autoimună întâmplătoare .

în acest studiu, descriem o fată de 13 ani cu tiroidită cronică și RTH. A avut manifestări de exces de hormon tiroidian periferic, hipertensiune arterială, accelerare a creșterii, secreție inadecvată de TSH și creșterea anticorpilor anti-TPO. Analiza genetică a relevat o nouă mutație I54V în exon4 a genei TR. Această mutație a fost găsită în cazul indexului, mama ei și două surori asimptomatice.

2. Raport de caz

o fată de 13 ani a fost văzută în 2007 din cauza hipertensiunii arteriale tratate din 2005 de Acebutolol 400 mg/zi și Captopril 50 mg/zi. A avut o naștere la termen, urmată de o dezvoltare normală în perioada neonatală. Când a fost văzută pentru prima dată la clinica noastră, ea cântărea 67 kg (>97 percentilă), înălțimea ei era de 174 cm (+3 SD), tensiunea arterială era de 150/10 mmHg, iar rata pulsului era de 90 bătăi/min. Glanda tiroidă era normală, dar avea simptome clinice de hipertiroidism (tremor de deget și piele umedă), dar nu avea semne sau simptome oculare. Nu avea antecedente familiale de boli tiroidiene. La acel moment, testele funcției tiroidiene au relevat T4 liber, 17,9 decât 25 pmol/L (interval normal 10,3–24,4) și TSH, 7,84 decât 5,68 unktvui/mL (interval normal 0,4–4,0). Aceste teste au fost controlate prin teste radioimunologice, iar investigațiile au arătat T4 liber, 15,2 pmol/l (interval normal, 11-25), T3 liber, 9,5 pmol/l (interval normal, 3,9–6,8) și TSH, 18,5 unktvui/mL. (interval normal, 0,17-4,0). Toate celelalte cauze ale hipertensiunii secundare au fost eliminate (cauze renale, sindromul Cushing, acromegalie, feocromocitom și hipermineralocorticism). Anticorpii Anti-TPO (238 UI/mL) au fost pozitivi sugerând tiroidită cronică ușoară. Ultrasonografia nu a arătat gușă, ci o tiroidă eterogenă. Toți membrii familiei au avut niveluri normale FT4 și TSH (Tabelul 1).

FT4 (pmol/l) TSH (inksukui / mL)
pacientul index Vezi textul și Tabelul 2
Tata 13.1 1.03
Mama 17.6 3.86
1 sora 17.8 1.53
2 sora 17.8 2.31
sora a 3-A 17.4 1.55
sora a 4-A 18.3 1.49
sora a 5-A 20.2 1.9
interval Normal 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabelul 1
constatări biochimice ale membrilor familiei.

nivelul TSH-subunitate a fost de 0,33 xifiu/mL (interval, 0,05-0,9), iar raportul TSH-subunitate a fost de 1. Imagistica prin rezonanță magnetică a regiunii sellar nu a prezentat rezultate anormale (Figura 1). Analiza secvenței genei TR a fost efectuată în cazul indexului, ambii părinți, cele cinci surori și cei patru nepoți. Toți Membrii și-au dat consimțământul informat pentru a participa la acest studiu. ADN-ul leucocitelor a fost extras din probele de sânge folosind metode standard. Rezultatul a relevat o nouă mutație I54V în exon4 a genei TR cu o substituție a izoleucinei cu valină, iar pacientul a fost diagnosticat ca având un caz de sindrom THR. Aceeași mutație a fost găsită și la mamă și la două surori asimptomatice (Figura 2).

Figura 1

imagistica prin rezonanță magnetică a regiunii sellar a pacientului nostru: nu există descoperiri anormale.

Figura 2

Pedigree al familiei.

Propranolol (20 mg de două ori pe zi) și Enalapril (20 mg/zi) au fost administrate pacientului nostru, iar simptomele hipertensiunii și hipertiroidismului au fost controlate.

testele periodice ale funcției tiroidiene în timpul urmăririi au arătat FT4 la limita superioară cu TSH nesuprimat până în septembrie 2009. În ianuarie 2010, pacientul a prezentat simptome de hipotiroidism: creștere în greutate și mentație lentă, și prezența hipotiroidismului periferic: FT4 la 4,31 pmol/L și TSH la 242,4 hectolitri/mL (Tabelul 2). Pacientul nostru prezintă, prin urmare, o asociere rară a THR cu tiroidita cronică. Tratata cu levotiroxina (100% / zi), ultimele teste ale functiei tiroidiene (mai 2010) au fost normale: FT4, 15,57 pmol/l, si TSH, 2,34%/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (interval normal)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (observație / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
gama TSH) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol/L)) 9.5
FT3 (interval normal) 3.9 – 6.8
Tabelul 2
evoluția rezultatelor biochimice ale pacientului index.

3. Discuție

cazul nostru index a avut niveluri ridicate de FT3, FT4 la limita superioară, lipsa inadecvată a suprimării TSH și simptomele clinice ale hipertiroidismului. Raportul TSH-subunitate/TSH a fost de 1, iar RMN-ul nu a arătat adenom hipofizar. Aceste constatări exclud posibilitatea adenomului hipofizar care produce TSH și sugerează prezența RTH.

RTH se găsește în aproximativ 1 caz la 40.000 de nașteri vii . Apariția familială a RTH a fost documentată în aproximativ 75% din cazuri . Moștenirea este de obicei dominantă autosomală , iar transmiterea a fost clar recesivă într-o singură familie .

RTH este clasificat în două fenotipuri: GRTH și PRTH. Pacienții cu GRTH sunt de obicei euthyroid sau hypothyroid, în timp ce pacienții cu PRTH (cum ar fi pacientul nostru) sunt de obicei hipermetabolici . Nu se observă diferențe în nivelurile absolute de TSH sau hormon tiroidian liber la pacienții cu GRTH, spre deosebire de pacienții cu PRTH. Un mecanism molecular pentru a explica aceste două fenotipuri clinice s-a dovedit evaziv și mulți autori au ajuns la concluzia că fac parte dintr-un spectru al aceleiași tulburări .

receptorii hormonilor tiroidieni (TRs) sunt factori de transcripție dependenți de ligand, care mediază activitățile biologice ale T3. TRs sunt codificate de genele THRA și THRB, care sunt localizate pe cromozomii 3 și respectiv 17 . Deși THRA1 și THRB1 sunt exprimate omniprezent, THRA1 este exprimat în principal în inimă, OS și creier, în timp ce THRB1 este mai abundent în ficat, rinichi și tiroidă. Expresia THRB2 este limitată la hipofiză, hipotalamus, retină și urechea internă, iar expresia THRB3 a fost detectată în principal în inimă și rinichi .

majoritatea cazurilor de RTH sunt cauzate de mutații ale genei THRB. Cu toate acestea, RTH fără un defect structural THRB apare în aproximativ 10% din cazuri . De la prima demonstrație a non-TR RTH , au fost identificați 29 de subiecți aparținând a 23 de familii diferite .

s-a postulat că un cofactor care interacționează cu THR poate fi responsabil pentru manifestarea RTH . Subiecții cu aceeași mutație pot prezenta fenotipuri diferite, cum ar fi pacientul nostru și cele două surori ale sale, sugerând modularea acțiunilor hormonului tiroidian de către alți factori.

pacienții care prezintă rezistență hipofizară selectivă aparentă sunt cei mai dificil de gestionat. Dacă prezintă caracteristici hipertiroidiene la nivelul țesuturilor (cum ar fi pacientul nostru), acestea necesită, în general, tratament pentru a reduce nivelurile crescute de hormoni tiroidieni. Acidul 3,5,3 ‘ – Triiodotiroacetic( TRIAC), un metabolit fiziologic al T3, poate reduce TSH și nivelul hormonilor tiroidieni endogeni și poate atenua simptomele . Cu toate acestea, eficacitatea triacului este variabilă, iar efectul său asupra ritmului cardiac este adesea minim, probabil pentru că scăderea nivelului hormonilor tiroidieni este compensată de efectul tiromimetic intrinsec al medicamentului. Pacientul nostru nu a primit TRIAC, iar simptomele hipertiroidismului s-au îmbunătățit după tratamentul cu propranolol.

tiroidita autoimună concomitentă la pacienții cu RHT este rar raportată . Deoarece pacientul nostru a fost pozitiv pentru anticorpi anti-TPO, am diagnosticat-o ca având RTH cu tiroidită autoimună întâmplătoare. Această tiroidită poate explica lipsa unei creșteri importante a FT4. Hipotiroidismul pe care l-a dezvoltat în 2010 se datorează agravării tiroiditei cronice și tratamentului necesar cu hormon tiroidian.

în concluzie, am descris istoria de 3 ani a unei tinere fete cu RTH și tiroidită cronică. Ea a arătat un fenotip particular care a inclus hipertiroidism clinic, hipertensiune arterială și creștere accelerată, fără gușă sau semne oculare. Această prezentare clinică nu este obișnuită în RTH, deoarece întârzierea creșterii este frecvent raportată în acest sindrom. Asocierea dintre RTH și tiroidită complică gestionarea hipotiroidismului, deoarece concentrația TSH nu poate fi un marker fiabil în monitorizarea terapiei de substituție cu hormon tiroidian.

pacientul nostru are o nouă mutație I54V în gena TRB. Mama ei și cele două surori au fost asimptomatice, deși au aceeași mutație și au nevoie de o urmărire pe termen lung pentru eventuala apariție a unei funcții tiroidiene anormale.

mulțumiri

autorii mulțumesc profesorului Patrice Rodien, profesorului Yvef Malthiery și Dr.Frederique Favagner (Spitalul Angers, Franța) pentru ajutorul lor în studiul molecular și profesorului Rafik Boukhris (Endocrinologie, Tunis) pentru asistența sa în această lucrare.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.