ett fall av resistens mot sköldkörtelhormon med kronisk thyroidit: upptäckt av en ny Mutation (I54v)

Abstrakt

resistens mot sköldkörtelhormon (RTH) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av variabel vävnadshyporesponsivitet mot sköldkörtelhormon, vanligtvis orsakad av mutationer i sköldkörtelhormonreceptorn beta (tr Xhamster). Det har rapporterats att serum hos patienter med RTH är fritt från autoantikroppar mot tyroglobulin (Tg) och sköldkörtelperoxidas (TPO), utom i sällsynta fall där tillfällig autoimmun tyreoidit också är närvarande. Vi beskriver en 13-årig tjej med kronisk thyroidit och RTH. Denna patient hade ökat plasmafri T3, fri T4 vid de övre gränserna med ostressad TSH. Hon hade perifera manifestationer av överskott av sköldkörtelhormon, högt blodtryck och tillväxtacceleration. Anti-TPO-antikroppar var positiva. Sekvensanalys av tr-genen utfördes och avslöjade en ny mutation I54V i exon 4. Samma mutation hittades också hos modern och två asymptomatiska systrar. Den kliniska presentationen av vår patient är inte vanligt i RTH eftersom tillväxthämning ofta rapporteras i detta syndrom. Föreningen mellan RTH och thyroidit komplicerar hanteringen av hypotyreos.

1. Introduktion

Sköldkörtelhormonresistens (RTH) är en sällsynt och vanligtvis autosomal dominerande störning som kännetecknas av minskad målvävnadsrespons på sköldkörtelhormoner. Sedan Refetoff et al. beskrivet detta syndrom 1967 har över 1000 fall identifierats .

Sköldkörtelhormonsekretion stimuleras av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), själv under en negativ återkoppling av sköldkörtelhormoner. RTH kännetecknas av höga nivåer av cirkulerande sköldkörtelhormon och olämpligt normalt eller förhöjt värde av TSH.

tidigare delades RTH in i generaliserad RTH (GRTH) och hypofys RTH (PRTH) . PRTH är extremt sällsynt och i allmänhet ställs diagnosen till stor del på grundval av förekomsten av kliniska tecken och symtom på hypertyreoidism . Baserat på symtom och tecken har denna underklassificering inte en logisk grund eftersom dessa två presentationer påträffas hos individer med samma mutation .

kopplingen mellan RTH och tr-genen hittades 1988 . Sedan dess har cirka 100 mutationer detekterats i denna gen . Det har rapporterats att serum hos patienter med RTH är fritt från autoantikroppar mot tyroglobulin (Tg) och tyreoideaperoxidas (TPO), utom i de sällsynta fall där tillfällig autoimmun tyreoidit också är närvarande .

i denna studie beskriver vi en 13-årig flicka med kronisk tyreoidit och RTH. Hon hade manifestationer av perifert sköldkörtelhormonöverskott, hypertoni, tillväxtacceleration, olämplig utsöndring av TSH och ökade anti-TPO-antikroppar. Genetisk analys avslöjade en ny mutation i54v i exon4 av tr-Tuberkulingenen. Denna mutation hittades i indexfallet, hennes mamma och två asymptomatiska systrar.

2. Fallrapport

en 13-årig flicka sågs 2007 på grund av högt blodtryck som behandlats sedan 2005 av Acebutolol 400 mg/dag och kaptopril 50 mg/dag. Hon hade en heltidsfödelse, följt av en normal utveckling under den nyfödda perioden. När hon först sågs på vår klinik vägde hon 67 kg (>97 percentil), hennes höjd var 174 cm (+3 SD), hennes blodtryck var 150/10 mmHg och hennes puls var 90 slag/min. Hennes sköldkörtel var normal men hon hade kliniska symtom på hypertyreoidism (fingertremor och fuktig hud) men inga okulära tecken eller symtom. Hon hade ingen familjehistoria av sköldkörtelsjukdomar. Vid den tiden avslöjade hennes sköldkörtelfunktionstester fri T4, 17,9 än 25 pmol/L (normalt intervall 10,3–24,4) och TSH, 7,84 än 5,68 aubbiui/mL (normalt intervall 0,4–4,0). Dessa tester kontrollerades genom radioimmunologisk analys, och undersökningarna visade fri T4, 15,2 pmol/L (normalt intervall, 11-25), fri T3, 9,5 pmol/L (normalt intervall, 3,9–6,8), och TSH, 18,5 excepilui / mL. (normalt intervall, 0,17-4,0). Alla andra orsaker till sekundär hypertoni eliminerades (renala orsaker, Cushings syndrom, akromegali, feokromocytom och hypermineralokorticism). Anti-TPO-antikroppar (238 UI/mL) var positiva vilket tyder på mild kronisk tyreoidit. Ultraljud visade ingen struma utan en heterogen sköldkörtel. Alla familjemedlemmar hade normala FT4-och TSH-nivåer (Tabell 1).

FT4 (pmol/L) TSH ()
index patienten se texten och tabellen 2
far 13.1 1.03
Mamma 17.6 3.86
1: A syster 17.8 1.53
2: a syster 17.8 2.31
3: e syster 17.4 1.55
4: e syster 18.3 1.49
5: e syster 20.2 1.9
normalt intervall 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabell 1
biokemiska fynd hos familjemedlemmarna.

nivån på TSH-subenheten var 0,33–0,05-0,9 och förhållandet mellan TSH-subenheten var 1. Magnetisk resonansavbildning av den sellära regionen visade inga onormala fynd (Figur 1). Sekvensanalys av tr-genen utfördes i indexfallet, hennes båda föräldrar, hennes fem systrar och hennes fyra brorson. Alla medlemmar gav sitt informerade samtycke till att delta i denna studie. Leukocyt-DNA extraherades från blodprover med hjälp av standardmetoder. Resultatet avslöjade en ny mutation i54v i exon4 av tr-genen med en substitution av isoleucin för valin, och patienten diagnostiserades som ett fall av THR-syndrom. Samma mutation hittades också hos modern och två asymptomatiska systrar (Figur 2).

Figur 1

magnetisk resonansavbildning av vår patients sellära region: inga onormala fynd.

Figur 2

stamtavla i familjen.

Propranolol (20 mg bid) och Enalapril (20 mg/dag) gavs till vår patient, och hennes hypertoni och hypertyreoidism symptom kontrollerades.

periodiska sköldkörtelfunktionstester under uppföljningen visade FT4 vid den övre gränsen med ostressad TSH fram till September 2009. I januari 2010 presenterade patienten symtom på hypotyreos: viktökning och långsam mentation och närvaro av perifer hypotyreos: FT4 vid 4,31 pmol/L och TSH vid 242,4 usului/mL (Tabell 2). Vår patient presenterar därför en sällsynt förening av THR med kronisk thyroidit. Behandlas med levotyroxin (100 oc/dag), hennes sista sköldkörtelfunktionstester (maj 2010) var normala: FT4, 15,57 pmol/L och TSH, 2,34 oc/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normalt intervall)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (anmärkning / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH range) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol / L)) 9.5
FT3 (normalt intervall) 3.9 – 6.8
Tabell 2
utveckling av indexpatientens biokemiska fynd.

3. Diskussion

vårt indexfall hade höga nivåer av FT3, FT4 vid den övre gränsen, olämplig brist på TSH-undertryckning och kliniska symtom på hypertyreoidism. TSH-subenheten/TSH-förhållandet var 1, och MR visade inget hypofysadenom. Dessa fynd utesluter möjligheten att TSH-producerande hypofysadenom och föreslår närvaron av RTH.

RTH finns i cirka 1 fall per 40 000 levande födda . Familjär förekomst av RTH har dokumenterats i cirka 75% av fallen . Arv är vanligtvis autosomalt dominerande, och överföringen var tydligt recessiv i endast en familj .

RTH klassificeras i två fenotyper: GRTH och PRTH. Patienter med GRTH är vanligtvis euthyroid eller hypotyroid, medan patienter med PRTH (som vår patient) vanligtvis är hypermetaboliska . Inga skillnader i absoluta nivåer av TSH eller fritt sköldkörtelhormon observeras hos GRTH-patienter i motsats till PRTH-patienter. En molekylär mekanism för att förklara dessa två kliniska fenotyper har visat sig svårfångade, och många författare har dragit slutsatsen att de är en del av ett spektrum av samma sjukdom .

Sköldkörtelhormonreceptorer (TRs) är ligandberoende transkriptionsfaktorer, som förmedlar de biologiska aktiviteterna hos T3. TRs kodas för av THRA-och THRB-generna, som är belägna på kromosomer 3 respektive 17 . Även om THRA1 och THRB1 uttrycks allmänt, uttrycks THRA1 främst i hjärtat, benet och hjärnan, medan THRB1 är rikligare i levern, njuren och sköldkörteln. THRB2-uttryck är begränsat till hypofysen, hypotalamus, näthinnan och innerörat, och THRB3-uttryck har upptäckts huvudsakligen i hjärtat och njurarna .

de flesta fall av RTH orsakas av mutationer i THRB-genen. RTH utan strukturell THRB-defekt förekommer emellertid i cirka 10% av fallen . Sedan den första demonstrationen av icke-TR RTH har 29 ämnen som tillhör 23 olika familjer identifierats .

det har postulerats att en kofaktor som interagerar med THR kan vara ansvarig för manifestationen av RTH . Ämnen med samma mutation kan uppvisa olika fenotyper som vår patient och hennes två systrar, vilket tyder på modulering av sköldkörtelhormonåtgärder av andra faktorer.

patienter som uppvisar uppenbar selektiv hypofysresistens är de svåraste att hantera. Om de uppvisar hypertyreoidfunktioner vid vävnadsnivåer (som vår patient), kräver de i allmänhet behandling för att minska de förhöjda sköldkörtelhormonnivåerna. 3,5,3 ’ – Triiodotyroättiksyra (TRIAC), en fysiologisk metabolit av T3, kan minska TSH och endogena sköldkörtelhormonnivåer och lindra symtomen . Effekten av TRIAC är emellertid variabel och dess effekt på hjärtfrekvensen är ofta minimal, förmodligen för att minskningen av sköldkörtelhormonnivåerna kompenseras av läkemedlets inneboende thyromimetiska effekt. Vår patient fick inte TRIAC, och hennes symtom på hypertyreoidism förbättrades efter behandling med propranolol.

samtidig autoimmun tyreoidit hos patienter med RTH rapporteras sällan . Eftersom vår patient var positiv för anti-TPO-antikroppar, diagnostiserade vi henne som RTH med tillfällig autoimmun thyroidit. Denna thyroidit kan förklara bristen på viktig höjning av FT4. Den hypotyreos som hon utvecklade 2010 beror på förvärring av kronisk tyreoidit och krävde behandling med sköldkörtelhormon.

Sammanfattningsvis har vi beskrivit den 3-åriga historien om en ung tjej med RTH och kronisk thyroidit. Hon visade en viss fenotyp som inkluderade klinisk hypertyreoidism, hypertoni och accelererad tillväxt, utan struma eller okulära tecken. Denna kliniska presentation är inte vanligt i RTH eftersom tillväxthämning ofta rapporteras i detta syndrom. Sambandet mellan RTH och tyreoidit komplicerar hanteringen av hypotyreos eftersom TSH-koncentrationen inte kan vara en pålitlig markör vid övervakning av ersättningsterapi med sköldkörtelhormon.

vår patient har en ny mutation i54v i TRB-genen. Hennes mamma och hennes två systrar var asymptomatiska även om de har samma mutation, och de behöver en långsiktig uppföljning för att eventuellt utse en onormal sköldkörtelfunktion.

bekräftelser

författarna tackar Professor Patrice Rodien, Professor Yvef Malthiery och Dr.Frederique Favagner (Angers Hospital, Frankrike) för deras hjälp i molekylär studie och Professor Rafik Boukhris (endokrinologi, Tunis) för hans hjälp i detta arbete.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.