Target-mediated drug disposition (TMDD) model library – Mlxtran

denna sida presenterar TMDD-modellbiblioteket som föreslagits av Lixoft. Den innehåller en introduktion till tmdd-koncepten, beskrivningen av bibliotekets innehåll, en detaljerad förklaring av hierarkin för tmdd-modell approximationer och riktlinjer för att välja en lämplig modell.
du kan ladda ner biblioteket här. Alla modeller är textfiler. För att använda det, extrahera allt i en tmdd-mapp till exempel.

  • introduktion till tmdd-koncept
  • tmdd-modellbiblioteket
  • översikt över hierarkin för tmdd-modeller och approximationer
  • detaljerad beskrivning av tmdd-approximationer
    • Full modell
    • Snabbbindning (QE) och kvasi steady-state (QSS) modeller
    • konstant rtot modell
    • irreversibel bindande modell
    • Wagner modell
    • konstant RTOT + irreversibel bindande modell
    • Michaelis-Menten (mm) modell
  • riktlinjer för att välja en lämplig modell
  • typiska parametrar för TMDD
  • exempel på molekyler
  • förlängningar till mer komplexa tmdd-modeller

introduktion till tmdd-begrepp

begreppet TMDD har föreslagits som en förklaring till det icke-linjära beteendet (brott mot superpositionsprincipen och dosberoende distributionsvolym) som visas av vissa läkemedel som bosentan. Konceptet formulerades först av Gerhard Levy i

Levy, G. (1994). Farmakologisk målmedierad läkemedelsdisposition. Klinisk Farmakologi Terapi, 56 (3), 248-252.

Levy beskriver Tmdd på följande sätt: ”en betydligt större del av dosen av dessa högaffinitetsföreningar är bunden till målställen, tillräckligt så att denna interaktion återspeglas i läkemedlets farmakokinetiska egenskaper.”
Målmedierad läkemedelsdisposition händer när bindningen av läkemedlet till målet påverkar läkemedelsfördelningen och elimineringen. Detta är särskilt ofta fallet för biologiska läkemedel (se avsnitt exempel på molekyler), såsom monoklonala antikroppar till exempel (för en översyn, se till exempel Dostalek et al. (2013)), eftersom de är utformade för att vara mycket specifika och starkt binda till sitt mål. I detta fall elimineras läkemedlet både via vanliga linjära clearance-mekanismer, som dominerar vid höga koncentrationer när målet är mättat och icke-linjärt målmedierat clearance (via bindning och internalisering av läkemedelsmålkomplexet), som huvudsakligen är synligt vid låga koncentrationer.

samspelet mellan dessa mekanismer resulterar i komplexa koncentrationstidskurvor. För att beskriva observerade data har Mager och Jusko ((2001) JPP 28(6)) infört en uppsättning ekvationer som inkluderar:

  • linjär eliminering av liganden (elimineringshastighet kel)
  • omsättningen av receptorn (synteshastighet ksyn, nedbrytningshastighet kdeg, initial receptorkoncentration R0=ksyn/kdeg)
  • bindningen av liganden till receptorn för att bilda komplexet (bindningshastighet kon, dissociationshastighet koff, dissociationskonstant KD=koff/kon)
  • internaliseringen av komplexet (rate Kint)
  • (valfritt) fördelningen av liganden till ett perifert fack (rates K12 och K21)

en viktig egenskap hos tmdd-system är att det farmakokinetiska beteendet beror på dosen. Låt oss fokusera på den fria ligandkoncentration-tidskursen med flera doser av olika storheter. I figuren nedan tittar vi på koncentrationen (på loggskala) med avseende på tid. Dessutom använder vi en bolusadministration och ett enda fack för liganden (de två fackfodralen kommer att studeras senare).

som kan ses på den gröna kurvan, när den initiala koncentrationen av ligand är större än den initiala receptorkoncentrationen (här R0=100), visar ligandkoncentration-tidskurvan en komplex form (Se även Peletier et al. (2012)) med:

  • fas 1: brant initial minskning, vilket motsvarar den snabba bindningen av liganden till receptorn.
  • fas 2: linjär elimineringsfas, där receptorn är mättad med ligander (nästan ingen mer bindning av ligand till receptorn händer), och liganden elimineras via vanliga elimineringsprocesser (njurfiltrering, etc).
  • fas 3: övergångsfas, där liganden binder till den inte längre mättade receptorn.
  • Fas 4: terminal elimineringsfas, där eliminering av den fria liganden sker huvudsakligen på grund av internalisering (eller nedbrytning) av målet/receptorn, vilket förskjuter bindningsjämvikten ur balans vilket leder till ny bindning av ligand.

Observera att vi fokuserar på koncentrationen av den fria liganden, så att bindning av liganden till receptorn utgör en ”elimination” – mekanism genom att den minskar koncentrationen av fri ligand.

på motsatsen, som kan ses på den röda kurvan, om den initiala ligandkoncentrationen är av samma storleksordning eller lägre än receptorkoncentrationen (här R0=100), visar den fria ligandkoncentration tidskurvan två faser:

  • fas 1: brant initial minskning, vilket motsvarar den snabba bindningen av liganden till receptorn
  • Fas 4: terminal elimineringsfas, där eliminering av den fria liganden sker huvudsakligen på grund av internalisering (eller nedbrytning) av målet/receptorn, vilket förskjuter bindningsjämvikten ur balans vilket leder till ny bindning av ligand

Observera att i detta fall är receptorn aldrig mättad med ligand och målmedierad eliminering dominerar vanligtvis över linjär eliminering. Således går kurvan direkt från fas 1 till Fas 4.

nedan visar vi de typiska koncentrationstidskurvorna för de andra enheterna i linjär skala och loggskala. Den totala ligand Ltot är summan av fri ligand L och bunden ligand P (komplex). Den totala receptorn Rtot är summan av fri receptor R och bunden receptor P (komplex).

den ursprungliga tmdd-modellen och dess approximationer är användbara för att fånga koncentrationsdata som visar denna typ av former, eller en del av dem. Nedan beskriver vi först innehållet i biblioteket, sedan beskriver vi de olika modellerna och ger slutligen riktlinjer för att välja en lämplig modell.

tmdd-biblioteket

biblioteket innehåller ett stort antal tmdd-modeller som motsvarar olika approximationer, olika administrationsvägar, olika parametriseringar och olika utgångar. Totalt finns 608 modellfiler tillgängliga. Beställnings-och namnkonventionen tillåter att enkelt bläddra igenom listan. Filnamnen följer mönstret nedan:

Administration

fem olika typer av administrationer är möjliga:

  • bolus: iv bolus
  • infusion: infusion med hastighet eller infusionsvaraktighet som anges i datamängden (kolumnhastighet eller TINF)
  • oral0: noll ordningsabsorption, med parameter TK0 för varaktigheten
  • oral1: första ordningsabsorption, med parameter ka
  • oral1+bolus: första ordningsabsorption eller bolus beroende på dos. Bolusdoser måste märkas med ADM=1 i datamängden och första ordningens doser (oral eller subkutan till exempel) med ADM=2.

Observera att upprepade administrationer också är tillåtna. Om andra kombinationer än oral1+bolus är nödvändiga kan modellfilen dupliceras och modifieras för att inkludera en andra administrationstyp. I modellen skiljer sig administrationstyperna med hjälp av typ-eller adm-nyckelordet. I datamängden måste en adm-kolumn vara närvarande.

antal fack

alla modeller finns antingen med 1 fack eller med 2 fack (centrala och perifera). Påverkan på modellbeteendet kommer att beskrivas i nästa avsnitt.

modeller (approximationer)

förutom det ursprungliga fullständiga tmdd-ekvationssystemet har flera approximationer härletts, vilket motsvarar olika gränsfall. Hierarkin för dessa approximationer och deras inverkan på modellbeteendet kommer att beskrivas i nästa avsnitt.

parametrar

listan med parametrar nämns i varje filnamn. Namnkonventionen följer Gibiansky et al. (2008), JPP 35 (5). Vi använder parametrarna (ksyn, R0) istället för (ksyn, kdeg) och (kon, KD) istället för (kon, koff) eftersom de möjliggör en enklare initiering av parametrarna. För eliminering och periferfack är två parametriseringar möjliga, antingen med hjälp av avstånd eller med hjälp av priser. Dessutom finns en parameter Tlag tillgänglig för att införa en tidsfördröjning för administrationen.

utgångar

modellutgångarna kommer att matchas med observerade data. Om endast den fria ligand L, eller den totala ligand Ltot har uppmätts, filerna som slutar med’ outputL ’och’ outputLtot ’ kan användas respektive. Om en eller flera andra enheter har uppmätts måste modellfilerna anpassas för att mata ut en eller flera variabler i avsnittet MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

om flera utgångar finns, kommer utgångarna att matchas i ordning med Ytyperna definierade i datamängden (första modellutgången matchad till observationer med YTYPE=1, andra modellutgången matchad till observationer med YTYPE=2, etc). För alla modeller utom Michaelis-Menten tmdd-modellen är de tillgängliga utgångarna följande:

  • L: fri ligand
  • R: fri mål/receptor
  • P: fri komplex
  • Ltot: total (fri + bunden) ligand
  • Rtot: total (fri + bunden) mål/receptor
  • till: receptorbeläggning (till=R/Rtot)
  • RR: förhållandet mellan fri receptor och baslinjevärde (rr=r/R0)

för Michaelis-Menten tmdd-modellen är endast den fria ligand L tillgänglig som utgång.

anpassa modellerna för flera administrationstyper

förutom oral1+bolus skrivs modellerna från biblioteket för endast en administrationstyp per dataset. De kan dock enkelt modifieras för att hantera flera typer av förvaltningar.
i datamängden måste doserna associeras med en administrationsidentifierare i adm-kolumnen. I exemplet nedan tilldelas den första dosen ADM=1 och den andra till ADM=2. Ofta kan CMT-kolumnen i icke-mem-datamängder helt enkelt märkas som ADM-kolumn i Monolix.

med hjälp av biblioteksmodellfilerna som en mall kan användaren sedan skapa en ny modellfil som anpassar depåuttalandena i PK: block till dess behov. När det gäller iv och sub-kutana administrationer skulle man skriva:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

för varje dos kommer depot-makrot att tillämpa en bolus-eller första ordningens Ingångshastighet på målet L, beroende på ADM-identifieraren för datamängden.

glöm inte att inkludera de ytterligare parametrarna i MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH – satsen.

ladda ner

du kan ladda ner biblioteket här. Alla modeller är textfiler. För att använda det, extrahera allt i en tmdd-mapp till exempel.

översikt över modellhierarkin

figuren nedan ger en översikt över de olika modellerna, deras parameter och den resulterande typiska koncentrationstidskurvan för den fria liganden. Antagandena som leder från en approximation till en annan är också avbildade.
tomterna representerar typiska koncentrationstidskurvor i loggskala för den fria liganden L. grafiken kommer från ett mlxplore-projekt definierat nedan. Pilarna visar graden av flexibilitet: böjda pilar anger att vinkeln kan ändras, medan raka pilar anger att kurvan kan flyttas.

du kan använda detta schema men du måste citera Lixoft när du använder det (högkvalitativt pdf-schema här). Några kommentarer för att bättre förstå systemet:

  • QE-och QSS-modellerna visas tillsammans eftersom deras ekvationssystem är detsamma. QSS-modellen härrör emellertid från hela modellen med hjälp av ett kvasi-steady-state-antagande. I det här fallet är namnet på den nya parametern  K_{SS}= \ frac{k_ {\textrm{int}} + k_ {\textrm{off}}}{k_ {\textrm{on}}}.
  • parametrarna för det andra facket (k12 och k21) påverkar den icke-linjära koncentrationsminskningen i fas 2, men också sluttningarna av fas 3 och 4 (som inte visas för tydlighet). I modellerna som saknar flexibilitet i fas 4 (ib, Wagner, MM och const Rtot+IB) finns viss flexibilitet på grund av k12 och k21 men den är tätt relaterad till formen på icke-linjäriteten i fas 2.
  • i den första och andra raden av modeller påverkar kint lutningen i fas 4. Tvärtom, i den tredje och fjärde raden, påverkar kint starttiden för fas 3, som tidigare påverkades av ksyn. Observera att eftersom k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} och R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}} är ksyn och kint relaterade via k_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • de cirklade siffrorna representerar antalet parametrar för en tvåfacksmodell. I fallet med en modell med ett fack skulle antalet parametrar minskas med två. Med ett enda fack skulle fas 2 vara linjär. Dessutom skulle fas 4 saknas helt för IB, MM och const. Rtot + ib modeller. Dessa kurvor kan ses i avsnittet detaljerad beskrivning.
  • i ib-modellen har Kint-parametern inget inflytande på den fria ligandkoncentrationen L, men den har på den totala ligandkoncentrationen Ltot. Om endast den fria ligandkoncentrationen l mäts, IB och const. Rtot+ib-modeller är likvärdiga.

ett mlxplore-projekt som gör det möjligt att samtidigt utforska beteendet hos de sju modellerna, för alla enheter, finns här. Avkommentera raderna i avsnitten <utgång> och < resultat> för att växla från L till andra enheter. Avkommentera raderna i avsnitt < DESIGN> för att jämföra effekten av flera dosmängder. Ställ in k12 = 0 för att utforska beteendet hos en modell med ett fack. Observera att en mättnad vid 1e-6 tillsattes för vissa modeller för att undvika oändligt små värden i ett fackfodral. På fliken ”grafisk”, i avsnitt” axlar”, kan du välja mellan linjär eller loggskala. För att ändra typ av administration kan du anpassa depot-makrot, lägga till ytterligare parametrar i inmatningslistan och ge ett referensparametervärde i avsnittet <PARAMETER>.

detaljerad beskrivning av modellerna

av tydlighetsskäl har varje modell sin egen dedikerade sida. Alla länkar finns nedan.

  • full modell
  • Snabbbindning (QE) och kvasi steady-state (QSS) modeller
  • konstant Rtot modell
  • irreversibel bindande modell
  • Wagner modell
  • konstant Rtot + irreversibel bindande modell
  • Michaelis-Menten (mm) modell

riktlinjer för att välja en lämplig modell

riktlinjerna ges på en separat webbsida.

typiska parametrar för TMDD

efter SIDSAMTALET av Leonid Gibiansky sammanfattar tabellen nedan de typiska tmdd-parametrarna, deras fördelning, deras vanliga värden, deras enheter samt möjliga kovariater:

Observera att parametrar relaterade till bindningen (såsom Km, KD, kon, koff) beror på molekylens kemiska egenskaper och är mindre benägna att variera från individ till individ, jämfört med volymer eller parametrar som beror på enzymnivåer som kel till exempel.

en omfattande litteraturöversikt av parametervärden för monoklonala antikroppar presenteras också i Le Dirks (2010).

exempel på molekyler

tabellen nedan presenterar några exempel på molekyler som visar TMDD. Biologics är typiska kandidater för TMDD men små molekyler kan också visa tmdd kinetik. Modellerna som används för att beskriva kinetiken hos dessa molekyler sträcker sig från enkla MM TMDD-modeller med ett fack till hela tmdd-modellen med 2 fack.

tillägg till mer komplexa tmdd-modeller

i det här avsnittet föreslår vi länkar till resurser för att utöka det föreslagna modellbiblioteket till mer komplexa tmdd-modeller. Användaren som vill införliva dessa tillägg kan använda biblioteksmodellfilerna som utgångspunkt.

PK/PD-modellering

den mekanistiska metoden som används i tmdd-modeller gör det enkelt att utvidga PK-modellen till en PK/PD-modell och anta att den farmakologiska effekten är proportionell mot koncentrationen av läkemedelsreceptorkomplexet eller till målbeläggningen. PK / PD-modeller för molekyler som visar tmdd-kinetik presenteras till exempel i Bauer et al. (1999), JPB 27 (4), eller i Mager et al. (2003), JPET 307 (3).

förutsägelse av humant PK från djurdata

förutsägelsen av humant PK av läkemedel är ett viktigt steg för en exakt uppskattning av doser för första i humana kliniska prövningar. Två metoder används ofta: allometrisk skalning och fysiologiskt baserade PK-modeller.

allometrisk skalning mellan arter

för att förutsäga humana farmakokinetiska parametervärden från djurdata används skalning mellan arter ofta för små molekyler. I det vanligaste tillvägagångssättet är PK-parametrarna relaterade till kroppsvikt med hjälp av en kraftlag. Detta tillvägagångssätt används också ofta för biologiska läkemedel, även om möjlig artskillnad i målet måste hållas i åtanke (Glassmann et al. (2016), JPP 43 (4)). Framgångar och begränsningar presenteras till exempel i Kagan et al. (2010, Pharm Res 27) och Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

fysiologiskt baserade tmdd-modeller

fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller sträcker sig typiska PK-modeller till fler fack som representerar kroppens olika organ eller vävnader, med sammankopplingar som motsvarar blodflöden. Införlivandet av kroppens anatomi och fysiologi på ett mer detaljerat sätt gör det möjligt att förutsäga mänsklig PK genom att anpassa volymerna och flödena i djurkroppen till människokroppens. En ganska generisk pbpk-modell för molekyler som visar tmdd-kinetik presenteras i Glassman et al. (2016), JPP 43 (3) och applicerades på fyra monoklonala antikroppar. För tre av dem kan modellen väl förutsäga den mänskliga PK.

mer komplexa PK tmdd-modeller

den fullständiga tmdd-modellen som presenteras här innehåller ett antal implicita antaganden som ingen bindning i perifera vävnader, endast ett mål, endast en ligand och ingen närvaro av endogena läkemedelsmängder. Modeller har föreslagits som lindrar dessa hypoteser. De granskas i Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) och vi föreslår här en kort lista över möjliga tillägg:

  • bindning i vävnadsfacket: Lowe et al. (2010), BCPT 106 (3).
  • flera mål: Gibiansky et al. (2010), JPP 37 (4).
  • receptoråtervinning: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • immunsvar: Perez-Ruixo et al. (2013), AAPS tidskrift 15 (1).
  • läkemedelsinteraktioner: Yan et al. (2012), JPP 39 (5) och Koch et al. (2017), JPP 44 (1).
  • endogent läkemedel närvarande: Koch et al. (2017), JPP.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.