Valproic Acid

12.13.2.3 Valproic Acid

VPA (Depakene Ukrainian) godkändes för användning som en AED i 1978. Den vanliga dosen för vuxna är 1000-3000 mg dag-1, med en effektiv plasmakoncentration på 50-120 bazilg ml−1 (Bazil och Pedley 2003). Det har visat sig vara teratogent hos möss, råttor, kaniner, hamstrar, gerbiler och primater; det inducerade främst missbildningar av skelettsystemet, kraniofacial region, njure och neuralröret (Schardein 2000). Bland de första rapporterna om missbildningar hos människor var rapporten från Robert och Guibaud (1982) om en ökning av NTD. Sedan den rapporten har ett antal epidemiologiska studier visat teratogenicitet inducerad av VPA, särskilt en ökning av NTD (granskad av Alsdorf och Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). En ny recension av Koren et al. (2006) föreslog att andra stora missbildningar än NTD också inducerades av VPA. Analys av data som samlats in i det nordamerikanska AED-Graviditetsregistret har också indikerat en övergripande ökad risk för missbildning när VPA togs under graviditeten (Wyszynski et al. 2005).

flera studier har visat att risken för missbildningar ökade med högre doser av VPA. Mawer et al. (2002) rapporterade en ökande grad av missbildningar med ökande VPA-dos liksom Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) fann en signifikant effekt av VPA−dosen, med oddsförhållandet att ha ett barn med en missbildning som ökade nästan 3 gånger när VPA-dosen var större än 1500 mg dag-1. I sin rapport 2003, Vajda et al. (2003) observerade en genomsnittlig VPA-dos på 2081 mg i graviditeter som resulterade i ett barn med missbildning och 1149 mg i graviditeter utan fosterskada; de observerade inte ett dosrespons för CBZ, PHT eller LTG (Vajda et al. 2003). I en senare rapport 2004 observerade de en genomsnittlig VPA-dos på 1975 mg dag−1 hos mödrar till spädbarn med missbildningar och 1128 mg dag−1 hos mödrar till spädbarn som inte hade strukturella defekter (Vajda et al. 2004). I en mer grundlig analys av detta dosrespons observerade de att doser av VPA på 1400 mg dag−1 eller högre (antingen i monoterapi eller polyterapi) var mer benägna att associeras med födelsen av ett barn med en strukturell defekt (Vajda och Eadie 2005). Koren et al. (2006) granskade flera kohortstudier och rapporterade att risken för missbildade avkommor ökade statistiskt vid 600 mg dag−1, men de största riskerna observerades vid VPA−doser på minst 1000 mg dag-1. Morrow et al. (2006) rapporterade ingen skillnad i VPA−dosen av kvinnor som hade missbildade spädbarn (1053,5 mg dag−1) och kvinnor som hade ett icke−format barn (936 mg dag-1); Det fanns emellertid en obetydlig trend mot ett dosrespons med den högsta missbildningsgraden bland spädbarn av kvinnor som tog minst 1000 mg VPA dag-1. Samren et al. (1999) fann en högre risk för missbildning bland avkommor till kvinnor som tog minst 1000 mg dag−1 jämfört med kvinnor som tog 600 mg dag−1. Kaneko et al. (1999) fann också en signifikant ökning av missbildningshastigheten vid doser på 1000 mg dag−1 eller högre. Meador et al. (2006) rapporterade en högre förekomst av allvarliga negativa resultat (fosterdöd eller större missbildning) med VPA−doser vid eller över mediandosen under första trimestern (900 mg dag-1). Sammantaget visar dessa studier att kvinnor som tar större doser av VPA (1000 mg dag−1) har större risk att få ett barn med en större medfödd missbildning; det är emellertid inte klart hur den ökade dosen av VPA bidrar till en ökad risk för missbildningar.

mekanismen för VPA-inducerade defekter är okänd. En del av den tidiga forskningen pekade på en förändring i folatnivåer. Folattillskott har visat sig minska förekomsten av NTDs (granskad av Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Yerby (2003) beskrev emellertid tre fall där folattillskott misslyckades med att förhindra NTD hos avkommor från VPA-behandlade epileptiska kvinnor och Candito et al. (2007) beskrev ytterligare fyra fall. Även om det inte är specifikt för VPA, när man undersöker registerdata, Vajda et al. (2006) fann ingen skillnad i periconceptional folattillskott mellan kvinnor som hade missbildade avkommor och de som hade normala avkommor. Liknande resultat rapporterades av Holmes et al. (2004) och Meador et al. (2006).

flera djurstudier visade en skyddande effekt av folat eller andra föreningar involverade i en kolöverföringsreaktion på VPA-inducerade NTD, även om studierna inte var enhälliga i denna slutsats. Trotz et al. (1987) visade först att folinsyra minskade förekomsten av NTD i en in vivo musmodell. En studie utförd med användning av råtta hela embryokulturen fann emellertid inget skydd som erbjuds av folinsyra (Hansen och Grafton 1991); folsyra och 5-metyl-tetrahydrofolat kunde inte heller skydda mot VPA-inducerad NTD in vitro (Hansen et al. 1995a) eller in vivo (Hansen et al. 1995b). Emellertid folinsyra (Dawson et al. 2006; Padmanabhan och Shafiullah 2003), metionin (Ehlers et al. 1996) och vitamin B12 (Elmazar et al. 1992) har visats i olika djurmodeller för att minska VPA-inducerad NTD, medan folinsyra i en annan djurmodell inte minskade förekomsten av NTD (Elmazar et al. 1992). Homocystein ökade förekomsten av VPA-inducerad NTD in vivo hos möss (Padmanabhan et al. 2006). Det finns skillnader mellan dessa studier i de använda doserna, tidpunkten för dosering och stammar av möss som används; alla dessa skillnader kan delvis förklara studiernas misslyckande att replikera varandra. Sammantaget tyder de ofullständiga djurdata och humandata på att folatbrist kanske inte är mekanismen för VPA-inducerad NTD.

en annan potentiell mekanism är aktivering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR). Ett antal strukturella analoger av VPA har utvecklats och visat sig skilja sig åt i deras teratogena potential (Nau et al. 1991). I ett försök att utveckla en kortvarig skärm med hög genomströmning för teratogen potential, lampan et al. (1999) fann att VPA och teratogena analoger aktiverade PPAR-Xiaomi in vitro. De observerade senare att denna effekt var specifik för ppar-exportorienterade; även om ppar-exportorienterade och ppar-exportorienterade också aktiverades av VPA och några av analogerna, var det bara ppar-exportorienterade som kunde skilja teratogena från icke-teratogena analoger (Lampen et al. 2001). Ppar-XXL uttrycks i musembryon under neurulation, men dess roll i teratogenes är inte tydlig.

VPA har visat sig hämma aktiviteten hos HDAC (Phiel et al. 2001). Nau: s grupp har också undersökt strukturaktivitetsförhållandena mellan teratogena och icke-teratogena strukturella analoger av VPA och förmågan att hämma HDAC in vitro (Eikel et al. 2006). De observerade hyperacetylering av histon H4 inom 15 min efter tillsats av VPA eller en av analogerna. Det fanns en mycket god allmän korrelation mellan teratogen potential hos analogerna och graden av hyperacetylering av histon H4, men det fanns några fall där de två slutpunkterna inte var överens. Hämning av HDAC kan förändra genuttryck, och flera studier har visat förändringar i globalt genuttryck i embryon behandlade med VPA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada och Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) eller i specifika gener som Hox-generna (Faiella et al. 2000), som är kända för att vara involverade i palatal utveckling (Nazarali et al. 2000).

en ny studie har visat att VPA i cellodling kan producera ROS, som minskas genom förbehandling med katalas (Defoort et al. 2006). Läkemedlet ökade också homolog rekombination, en slutpunkt för reparation av DNA-dubbelsträngsbrott, och denna slutpunkt minskade också genom förbehandling med katalas. Tidigare in vivo-arbete hade visat att tillskott med vitamin E, en antioxidant, kunde minska VPA-inducerad NTD hos möss, och dessa resultat kan föreslå att VPA orsakade NTD genom bildandet av ROS (Al deeb et al. 2000).

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.