valproïnezuur

12.13.2.3 valproïnezuur

VPA (Depakenetm) werd goedgekeurd voor gebruik als AED in 1978. De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 1000-3000 mg dag-1, met een effectieve plasmaconcentratie van 50-120 µg ml-1 (Bazil and Pedley 2003). Er is aangetoond dat het teratogeen is bij muizen, ratten, konijnen, hamsters, woestijnratten en primaten; het veroorzaakte voornamelijk misvormingen van het skelet, het craniofaciale gebied, de nieren en de neurale buis (Schardein 2000). Een van de eerste meldingen van misvormingen bij de mens was het rapport van Robert en Guibaud (1982) van een toename van NTDs. Sinds dat rapport hebben een aantal epidemiologische studies aangetoond teratogeniciteit geïnduceerd door VPA, met name een toename van NTD ‘ s (beoordeeld door Alsdorf en Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Een recente recensie door Koren et al. (2006) suggereerde dat andere belangrijke misvormingen dan NTDs ook werden veroorzaakt door VPA. Analyse van gegevens verzameld in het Noord-Amerikaanse AED Zwangerschapsregister heeft ook een algemeen verhoogd risico op een misvorming aangetoond wanneer VPA werd genomen tijdens de zwangerschap (Wyszynski et al. 2005).

verschillende studies hebben aangetoond dat het risico op misvormingen was verhoogd bij hogere doses VPA. Mawer et al. (2002) rapporteerde een toenemend aantal misvormingen bij toenemende VPA-dosis, net als Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) vond een significant effect van VPA−dosis, waarbij de odds ratio van het hebben van een kind met een misvorming bijna 3 keer toen de VPA-dosis groter was dan 1500 mg dag-1. In hun rapport in 2003, Vajda et al. (2003) waargenomen een gemiddelde VPA dosis van 2081 mg in zwangerschappen resulterend in een kind met een misvorming en 1149 mg in zwangerschappen zonder geboorteafwijking; ze niet waargenomen een dosis respons voor CBZ, PHT, of LTG (Vajda et al. 2003). In een later rapport in 2004 werd een gemiddelde VPA−dosis van 1975 mg dag-1 waargenomen bij moeders van zuigelingen met misvormingen en 1128 mg dag-1 bij moeders van zuigelingen die geen structurele defecten hadden (Vajda et al. 2004). In een grondigere analyse van deze dosisrespons, merkten zij dat doses VPA van 1400 mg dag−1 of hoger (hetzij in monotherapie of polytherapie) waarschijnlijker geassocieerd waren met de geboorte van een kind met een structureel defect (Vajda en Eadie 2005). Koren et al. (2006) onderzocht verschillende cohortstudies en rapporteerde dat het risico op misvormde Nakomelingen statistisch toenam bij 600 mg dag−1, maar de grootste risico ‘ s werden waargenomen bij VPA−doses van ten minste 1000 mg dag-1. Morrow et al. (2006) rapporteerde geen verschil in de VPA−dosis van vrouwen die misvormde zuigelingen hadden (1053,5 mg dag−1) en vrouwen die een niet−misvormd kind hadden (936 mg dag-1); Er was echter een niet-significante trend naar een dosisrespons met het hoogste misvormingspercentage bij zuigelingen van vrouwen die ten minste 1000 mg VPA dag-1 innamen. Samren et al. (1999) vond een hoger risico op een misvorming onder nakomelingen van vrouwen die ten minste 1000 mg dag−1 in vergelijking met vrouwen die ≤600 mg dag−1. Kaneko et al. (1999) vond ook een significante toename van misvormingen bij doses van 1000 mg dag−1 of hoger. Meador et al. (2006) rapporteerde een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen (foetaal overlijden of ernstige misvorming) met VPA−doses bij of boven de mediane dosis tijdens het eerste trimester (900 mg dag-1). In het algemeen tonen deze studies aan dat vrouwen die hogere doses VPA (≥1000 mg dag−1) nemen een groter risico hebben op het krijgen van een kind met een ernstige congenitale misvorming; het is echter niet duidelijk hoe de verhoogde dosis VPA bijdraagt aan een verhoogd risico op misvormingen.

het mechanisme van VPA-geïnduceerde defecten is onbekend. Een deel van het vroege onderzoek wees op een verandering in folaatniveaus. Het is aangetoond dat folaatsuppletie de incidentie van NTDs vermindert (beoordeeld door Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Yerby (2003) beschreef echter drie gevallen waarin folaatsuppletie geen NTD ‘ s kon voorkomen bij nakomelingen van met VPA behandelde epileptische vrouwen, en Candito et al. (2007) beschreven nog eens vier gevallen. Hoewel niet specifiek voor VPA, bij het onderzoeken van registergegevens, Vajda et al. (2006) vond geen verschil in periconceptionele folaat suppletie tussen vrouwen die misvormde nakomelingen hadden en degenen die normale nakomelingen hadden. Soortgelijke bevindingen werden gemeld door Holmes et al. (2004) en Meador et al. (2006).

verschillende dierstudies toonden een beschermend effect aan van folaat of andere verbindingen die betrokken zijn bij één reactie op de koolstofoverdracht op VPA-geïnduceerde NTD ‘ s, hoewel de studies niet unaniem in deze conclusie waren. Trotz et al. (1987) toonde eerst aan dat folinezuur de incidentie van NTDs in een in vivo muismodel verminderde. Uit een onderzoek met een hele embryocultuur van ratten bleek echter dat folinezuur (Hansen en Grafton 1991) geen bescherming bood; foliumzuur en 5-methyl-tetrahydrofolaat waren ook niet in staat om in vitro bescherming te bieden tegen VPA-geïnduceerde NTD ‘ s (Hansen et al. 1995a) of in vivo (Hansen et al. 1995b). Folinezuur (Dawson et al. 2006; Padmanabhan en Shafiullah 2003), methionine (Ehlers et al. 1996), en vitamine B12 (Elmazar et al. In verschillende diermodellen werd aangetoond dat het VPA-geïnduceerde NTD ’s verminderde, terwijl in een ander diermodel folinezuur de incidentie van NTD’ s niet verminderde (Elmazar et al. 1992). Homocysteïne verhoogde de incidentie van VPA-geïnduceerde NTD ‘ s in vivo bij muizen (Padmanabhan et al. 2006). Er zijn verschillen tussen deze studies in de gebruikte doses, het tijdstip van toediening en de gebruikte stammen van muizen; al deze verschillen kunnen deels verklaren waarom de studies elkaar niet repliceerden. Uit de gegevens bij dieren en bij mensen blijkt dat folaatdeficiëntie niet het mechanisme is voor VPA-geïnduceerde NTDs.

een ander potentieel mechanisme is de activering van peroxisoom proliferator-activated receptor (PPAR). Een aantal structurele analogen van VPA zijn ontwikkeld en bleken te verschillen in hun teratogene potentieel (Nau et al. 1991). In een poging om een korte termijn high-throughput screen voor teratogeen potentieel te ontwikkelen, Lampen et al. (1999) bleek dat VPA en teratogene analogen geactiveerd PPAR-δ in vitro. Later merkten zij op dat dit effect specifiek was voor PPAR-δ; hoewel PPAR-α en PPAR-γ ook werden geactiveerd door VPA en sommige analogen, kon alleen PPAR-δ teratogene en niet-teratogene analogen onderscheiden (Lampen et al. 2001). PPAR-δ wordt uitgedrukt in muizenembryo ‘ s tijdens neurulatie, maar zijn rol in teratogenese is niet duidelijk.Van VPA is aangetoond dat het de activiteit van HDAC (Phiel et al. 2001). De groep van Nau heeft ook de structuur–activiteitsrelaties tussen teratogene en niet-teratogene structurele analogen van VPA en het vermogen om HDACs in vitro te remmen onderzocht (Eikel et al. 2006). Zij merkten hyperacetylering van Histon H4 binnen 15 min na de toevoeging van VPA of een van de analogen. Er was een zeer goede algemene correlatie tussen het teratogene potentieel van de analogen en de mate van hyperacetylering van Histon H4, maar er waren enkele gevallen waarin de twee eindpunten het niet eens waren. Remming van HDAC kan de genexpressie veranderen, en verscheidene studies hebben veranderingen in de Globale genexpressie in met VPA behandelde embryo ‘ s aangetoond (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada and Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) of in specifieke genen zoals de Hox-genen (Faiella et al. 2000), waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de palatale ontwikkeling (Nazarali et al. 2000).Een recente studie heeft aangetoond dat VPA in celculturen ROS kan produceren, die worden verlaagd door voorbehandeling met catalase (Defoort et al. 2006). De drug verhoogde ook homologe nieuwe combinatie, een eindpunt voor de reparatie van dubbel-bundel onderbrekingen van DNA, en dit eindpunt werd ook verminderd door voorbehandeling met catalase. Eerder in vivo onderzoek had aangetoond dat suppletie met vitamine E, een antioxidant, in staat was om VPA-geïnduceerde NTD ’s bij muizen te verminderen, en deze resultaten kunnen suggereren dat VPA NTD’ s veroorzaakte door de vorming van ROS (Al Deeb et al. 2000).

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.